干细胞的研究进展(浅析细胞竞争行为研究进展)

论文关键词：细胞与千细胞论文果蝇竞争摘要：早在1888年就提出了：多细胞生物的细胞竞争行为，但直到1975年才被实验所证实。最近，对水果绳的遗传分析揭示了调节细胞竞争行为的基因网络，并提出程序性细胞竞争是群体水平上细胞选择的机制。在对通过细胞竞争促进早期肿瘤形成，在千细胞，对促进具有重大意义的自我更新，可以为对治疗器官功能退化、衰老和肿瘤提供一个新的实用模型，为千细胞替代疗法的改进提供一个新的实用模型。尽管第一个实验证明它是在1975年实现的，但直到最近完成的果蝇遗传分析才揭示了调节细胞竞争行为的基因网络的存在，并提出程序性细胞竞争作为一种群体水平的细胞选择机制，在维持对组织和器官的质量和健康方面发挥了重要作用。超级竞争对手的发现使人们认识到细胞竞争可能在促进对1号早期肿瘤的形成和干细胞的自我更新中发挥积极作用。细胞竞争理论早在1888年就形成了。根据病理过程中经常观察到的一个组织的细胞侵入另一个组织的现象，威廉姆鲁引用达尔文的“适者生存”理论，首次提出细胞在个体发育中为生存而斗争。然而，他的观点遭到了大多数科学家的反对，他们认为多细胞生物是和谐的生物，不同类型的细胞应该相互合作，而不是激烈的竞争。20年后，IlyaMechnikov在研究吞噬作用时提出了细胞为生存而不断挣扎的可能性。在研究神经系统的结构时，SantiagoRamonyCajal明确指出，在神经发生的过程中，个不同的神经元必须争夺空间和营养。随着20世纪50年代初神经营养因子的发现，在选择神经轴突生长路径的过程中存在细胞竞争的观点逐渐被科学界所认可。然而，细胞竞争的观点一直很难被实验所证实，因为很难区分一个细胞是由于竞争失败、被动非竞争死亡甚至自杀而死亡。作为细胞竞争的实验条件，有必要对对两组实验细胞进行实时监测和比较，并证明一组细胞的减少是由另一组细胞的存在直接造成的，只要给予足够的混合培养时间，所有竞争优势的细胞最终都会取代弱势群体。细胞竞争的第一个实验证实，1975年姬内的斯莫拉塔和佩德罗里彭的果蝇突变实验巧妙地利用了核糖体蛋白基因Minutes的突变，该基因的纯合果蝇不能形成功能性核糖体，导致蛋白质合成停滞，导致个体死亡。杂合子果蝇可以存活并发育成正常大小，但其发育时间会延长几天，因为它缺乏完全活跃的核糖体。然后，他们混合培养两组密核杂合细胞和野生型细胞。最初预测两组细胞不会以不同的增殖速率增殖。结果，分钟的杂合子细胞不仅增殖速度慢，而且在翅盘区逐渐死亡。后来，证实由于高增殖率的野生型细胞的存在，杂合子细胞不能竞争而死亡。人们在果蝇上皮组织的发育中发现了许多细胞竞争现象，在其他动物如鸟类、爬行动物和哺乳动物的胚胎发生中也发现了类似的现象。

细胞竞争的群体选择模型细胞竞争是群体水平上的细胞选择机制。目前，主要的竞争选择模型如下： 川(一)在细胞群中，当生长和存活因子的数量有限时，只有那些摄取生长因子信号水平高于阈值的细胞才能存活，这就是所谓的“赢家通吃”。这种机制确保了亚处于最佳封闭水平的细胞能够存活。(2)在细胞群体中，当生长因子和存活因子的数量为无穷大时，群体中的所有细胞都能获得足够的存活信号水平。然而，并非所有细胞都是平等的竞争对手。通过细胞间的交流，比较它们的存活信号水平。对将在竞争力较低的细胞中收到“你好”的信号。结果，细胞将开始凋亡并最终死亡。这种机制被称为“优洛斯”，它确保具有最佳屏障水平的细胞可以替代其他脆弱的细胞生存。最近，鲍里斯。史赖曼提出了一个全新的模式。他们建立了单层组织细胞不均匀生长的数学模型。根据这个模型，他们分析了这个模型的物理意义，认为生长得更快或更慢的细胞克隆受到一定的物理压力。局部压力引起细胞增殖速率的整体反馈，导致增殖速率低的细胞凋亡，从而稳定组织的均匀生长特性。目前，细胞竞争的基因调控网络已经部分形成。在果蝇中，作为调节或决定细胞竞争的生长因子和存活因子，DPP是骨形态发生蛋白(BMP)的同源类似物，属于转化因子日超级家族。Dpp不仅控制细胞的竞争行为，而且决定组织和器官发育的最重要的空间模式和大小。Dpp作为一种配体，首先与丝氨酸结合，然后I受体Tcv与复合物结合，Tcv被磷酸化，活化的Tcv激活受体调节的Smad蛋白：Mothersagainstdpp(mad)，磷酸化的Mad与辅助Smad蛋白结合。它们形成信号介质，直接从细胞质转移到细胞核，与相应组织特异性靶基因中的效应元件结合，并与其他DNA结合蛋白相互作用，从而调节靶基因的表达强度和丰度。与细胞竞争行为直接相关的靶基因之一是Brinker(Brk)，它是外部Dpp信号的内部执行器。当细胞摄取Dpp的信号水平高时，Brk的表达受到抑制。当Dpp信号水平不足时，Brk的表达水平会升高，进而激活c-jun氨基末端蛋白激酶JNK，从而激活c-Jun等靶基因，最终导致细胞凋亡。细胞摄取的Dpp信号水平受Dpp的合成和分泌速率、细胞外基质对游离配体的螯合程度、细胞数量的变化以及配体在内吞和转运过程中的命运(降解或再循环)的影响。目前，在大多数类型的细胞中，有两种分子机制可以解释凋亡，一种是外部途径，也称为受体途径，主要由肿瘤坏死因子超家族受体介导；另一种是内部途径，也称为线粒体途径，主要是由线粒体膜通透性的变化引起的，导致细胞色素C释放到人细胞质中。这两种途径最终激活细胞凋亡执行器，天冬氨酸蛋白酶3/6/7，使细胞降解。对细胞凋亡的具体分子机制尚不清楚，但越来越多的实验结果倾向于内部。4超级竞争和肿瘤干细胞竞争可以选择最优质的细胞，最大限度地提高组织的适应性。最近，在研究细胞竞争的过程中，意外地发现dMyc可以诱导细胞成为“超级竞争对手”，并以细胞凋亡的方式扩展和取代其周围正常细胞的位置，而细胞总数不会改变。这可能是由于dMyc水平的提高，从而增强了细胞的翻译能力，使细胞能够积极吸收细胞外生长和存活因子，从而获得竞争优势。这一现象与早期癌症的演变非常相似。

在上皮细胞群体中，原癌基因myc的复制、易位和过表达可以使最初的转化细胞成功地建立其生长优势。在局部营养腔中，对生长和存活因子的竞争优势可以帮助癌前细胞的群体扩大，但此时组织形态没有变化。超级竞争对手遗传背景中的第二个突变(原癌基因或肿瘤抑制基因突变)可能开始了肿瘤的形成。对对超竞争现象的研究引起了人们对对在肿瘤干细胞中的作用的兴趣。目前，肿瘤干细胞在肿瘤起源中的积极作用越来越受到重视。如果由癌基因如myc诱导的细胞竞争可以在干细胞小生境中发生，那么在对维持高质量的干细胞群体水平将发挥关键作用，这将最终影响特定组织的修复和再生。干细胞通常位于特殊的位置，并且总是保持未分化状态。然而，平均来说，只有2-3个干细胞能被容纳在小生境中，而且干细胞平均每天分裂一次，这种方式对没有描述过。因此，后代中的一个细胞必须离开小生境并进入分化过程。最近，已经发现干细胞的未分化状态也受周围体细胞分泌的Dpp因子的调节。r，m；在果蝇的卵巢胚胎生态位中，也发现了与果蝇翅膀发育相似的细胞竞争行为。模型是：Dpp控制生态位大小，而d-Myc刺激细胞间对DPP信号的竞争。首先，d-Myc在“小生境”中的表达为细胞创造了一个竞争环境，从而使干细胞之间达到最大的适合度。第三，与此同时，这一模型也警告我们，干细胞中突变的积累会使其转化成为超级竞争者，从而促进癌症干细胞的生产。在多细胞生物中，是否存在促进细胞竞争以维持细胞健康和抑制超级竞争以防止肿瘤形成的机制仍处于未知阶段。作为一种群体水平的细胞选择机制，细胞竞争在对组织器官的质量控制和健康维护中起着重要的作用。如果果蝇中调节细胞竞争行为的基因是哺乳动物中的保守功能基因，那么对的细胞竞争研究将为对未来器官功能退化、衰老和肿瘤的治疗以及干细胞替代疗法的改进提供一种全新的实用模式。