艺术毕业设计开题报告(医学毕业设计开题报告)

一、选题的目的和意义

定量结构-活动关系(QSAR)是20世纪60年代发展起来的一门新学科。它是由构效关系发展而来的。QSAR将计算一系列具有已知结构和生物活性的化合物(如一系列具有相同药理作用的相似结构的化合物)的化学信息学，并通过选择合适的数学模型来建立化合物的活性和结构之间的定量关系，从而解释由于分子结构的变化引起的化合物生物活性的变化，并推测其可能的作用机制。然后，建立了有效的QSAR模型。如果有新化合物并且它们的结构数据是已知的，则可以预测生物活性，并且可以优化化合物的结构修饰变现以提高其生物活性。该方法广泛用于药物、农药和化学毒物等生物活性分子的合理设计。经过40多年的发展，QSAR已经成为世界上一个非常活跃的研究领域。

长期以来，肿瘤一直是人类健康和生命的严重威胁。在过去的几十年里，世界各国的科学家从不同的角度对肿瘤的发病机制进行了研究，并采取了多种手段进行预防、诊断和治疗，但肿瘤的发病率和死亡率仍然很高。世卫组织文件显示，在过去几十年中，全球每年有近700万人死于恶性肿瘤，预计到2020年将上升至1000万。肿瘤的治疗主要包括手术切除、放疗和抗肿瘤药物化疗。抗肿瘤药物具有“细胞毒性”和促进分化的作用。它们能杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，促进肿瘤细胞的分化。因此，它们可以治疗或治愈肿瘤。此外，由于它们相对较低的成本，它们被大多数肿瘤患者所接受。

虽然肿瘤化疗取得了显著进展，新的抗肿瘤药物不断出现，但肿瘤化疗仍存在许多问题，主要是因为实体瘤占恶性肿瘤的90%，但大多数实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌和胰腺癌仍缺乏有效的药物。现有抗肿瘤药物的毒副作用太大，缺乏选择性。肿瘤细胞对肿瘤药物产生耐药性[1]。

QSAR主要致力于药物的早期研究和开发，这为新药分子的筛选和设计开辟了新的途径[2]。在已知受体结构的情况下，对抗肿瘤药物进行定量的构效关系研究，通过生成与受体结构互补的配体，找到能够靶向特定肿瘤和特定靶点的非细胞毒性药物，使其更具选择性和靶向性。新QSAR模型的建立，大大缩短了新药的合成时间，降低了开发成本，并在一定程度上预测了药物对特定肿瘤人群的疗效。对肿瘤治疗起到了积极的促进作用。

二、国内外研究现状

肿瘤化疗药物发展迅速。每年都有大量抗肿瘤药物研究文献发表。各国对抗肿瘤药物的开发非常重视并投入大量资金。美国专门成立了国家癌症研究所(NCI)，并已成为世界上权威的抗肿瘤机构。

国内的研发方向主要集中在含中草药及其活性成分的抗肿瘤药物上，可概括如下：(1)对现有药物进行结构修饰，以改善其药理性质，如增加水溶性、降低毒副作用等。(2)在新的作用机制或作用靶点的指导下，发现新的活性物质作为先导化合物；(3)寻找新的目标。在当前的后基因时代，科学家必须面对成千上万个潜在的药物靶标，并探索它们与小化合物的相互作用。(4)加强定量构效关系研究。

近年来，随着分子生物学和计算机技术的飞速发展，新药开发的技术路线发生了巨大的变化。世界上越来越多的研究机构正在利用计算机辅助分子设计来开发新的抗肿瘤药物。它大大加快了新药的设计，节省了新药研发的人力和物力，使药理学家能够在理论指导下有目的地开发新药。计算机辅助分子设计可分为两种情况：一种是当受体结构已知时，通过产生与受体结构互补的配体来发现新药；二是在受体结构未知的情况下，建立一组具有相似活性的化合物的定量构效关系，并在此模型的基础上进行结构修饰，预测新化合物的产生。

QSAR作为抗肿瘤药物设计和研究中的重要计算方法和常用方法，在新药开发和研究中发挥着重要作用。近半个世纪以来，QSAR研究极大地促进了有机合成化学、药物化学和药物设计的发展，成为研究物质的物理化学性质和生物活性以寻求分子解释的有力工具。下面简要介绍一些定量研究活性构效关系的常用方法。

1.二维定量构效关系方法(2D-QSAR)有许多传统的二维定量构效关系方法，包括汉斯方法、基团贡献方法和分子连接方法指数[3]。

其中，汉斯方法最为著名，应用最为广泛。它假设同一系列化合物的某些生物活性的变化与某些可测量的物理和化学性质(疏水性、电学性质和空间立体性质等)的变化有关。)，并假设这些因素相互隔离。定量的构效关系模型可以用多重自由能相关法和多元线性回归等统计方法得到。

基团贡献法是Free-Wilson在有机物质亚结构信息和生物毒性相关研究的基础上建立的一种方法。该模型认为有机物质和受体之间的毒性效应是有机物质特定位置上不同取代基的毒性贡献的总和。自由威尔逊法仅适用于母体结构相同的有机物质，常用于有机物质的初步毒性评价。

分子连接指数是由基尔和霍尔提出的。它根据分子中每个骨架原子的排列或连接来描述分子的结构性质。MCI是具有零阶项(0Xv)、易阶项(1Xv)、二阶项(2Xv)等的拓扑参数。它可以根据分子的结构式和原子的点价()来计算，与有机物的毒性数据有很好的相关性。MCI能强烈地反映分子的三维结构，但其反映亚电子结构的能力较弱，因此缺乏明确的物理意义。然而，由于它的方便、简单和独立于实验，近年来[4 ~ 8已经广泛使用和发展。

2.三维定量构效关系(3D-QSAR)随着构效关系理论和统计方法的进一步发展，20世纪80年代，三维结构信息被引入定量构效关系研究，即3D-QSAR。与2D-QSAR方法相比，3D-QSAR方法具有更清晰的物理和化学意义，能够间接反映药物分子与靶标之间的非键相互作用。因此，3D-QSAR方法在过去十年中得到迅速发展和广泛应用，并且有许多研究方法[9]，如分子形状分析、多尺度分析、距离几何(DG、比较分子场分析(comfa)、比较分子相似性指数分析(comsia)和虚拟受体(phesudo receptor)等。CoMFA方法是最广泛使用的方法。

3.随着科技的发展和生产技术的进步，出现了一些先进的方法来构造具有良好预测能力的QSAR模型。其中，启发式方法(HM)、支持向量机(SVM)和基因表达式编程(GEP)较为常见。支持向量机(SVM)是瓦普尼克[等人根据统计理论提出的一种新的通用学习方法。它基于风险资本维度理论和统计理论的结构风险最小化原则。它能较好地解决小样本、非线性和高维[11-12]等实际问题，并已成功应用于分类、函数逼近和时间序列预测[13-15】；基因表达式编程(GEP)是基于生物遗传的思想。它保持了生物学特性，并具有良好的结果再现性。同时，它还能控制“遗传变异”，最终获得可靠的实验结果。

三、主要研究内容

1、查阅中外文献选择数据源。

2.物理化学参数和结构参数的计算。

3.特定结构参数的分析。

4.SVM和GEP研究。

5.定量结构关系的建立。

6.定量结构关系的验证。

7、得出结论和结论。

四.论文工作计划

从三月中旬到四月初：主题选择。

从4月初至4月底：查阅资料，熟悉实验原理和方法，并准备开放报告。

5月10日：开幕。

5月初至5月底：进行毕业设计实验，记录并书写数据论文。

从六月初到六月中旬：毕业答辩论文。

V.参考

[1]任华义。中国综合临床医学杂志(山东)，2005，7(2): 28 -33。

[2]徐娟、王林编译。计算机辅助药物设计中的QSAR和QSMR研究。外国医药分册，2003，30(3): 135-138。

[3]郭宗儒。药物化学通论。北京：中国医药科技出版社，1994。108.

[4]巴库尔拉奥，希亚姆拉奥，阿索莱卡尔。预测离子强度对沉积物-水界面氯化苯和苯酚吸附影响的QSAR模型。水研究，200升，35(14): 3391-3401。

、杜西华、唐。取代芳烃对发光细菌、大型溞和美国红鱼急性毒性的QSAR研究。应用化学，2002，19(11): 1037 -1042。

秦、取代苯酚的定量结构-活性性质相关性。有机化学，2003，23(7): 654-658。

[7]杜西华。取代芳香化合物的生物活性拓扑。南昌大学学报(科学版)，2005，29(2): 155-160。

[8]评估持久性有机污染物的环境归宿和风险所需的评估持久性有机污染物特性的亚历山大萨布里QSAR模型。Chemosphere，2001，43(3): 363 -375。

[9]徐晓杰、侯廷俊、乔、张伟。计算机辅助药物分子设计。北京：化学工业出版社，2004。

[10]瓦普尼克越南。统计学习理论的本质。

纽约：斯普林格-弗拉格，1995年。

[11]颜辉，张，李.用SVM方法识别沉积微相。物化探计算技术，2000，(2): 158 -164。

[12]张。统计学习理论和支持向量机。自动化学报，2000，(1): 32 -42。

函数逼近、回归估计和信号处理的支持向量法。在：莫泽尔米，乔丹米，佩茨泰德。神经信息处理系统，麻省理工学院出版社，1997-09。

[14]马云乾、张.支持向量机函数拟合在分形插值中的应用。清华大学学报(自然科学版)，2000，(3): 76- 78。

用支持向量机预测时间序列。在ICANN 97 :程序中，斯普林格计算机科学讲义，1997: 999-1005。